Czy rozumiemy istotę raka?

Poprzednia notka, poświęcona w zasadzie przyczynom raka, pokazała, że jesteśmy w stanie określić, co może mieć dla nas znaczenie w profilaktyce nowotworów. Ale szereg przykładów, w których wskazałem dość zaskakujące sugerowane przez badaczy związki, ani na jotę nie przybliżył nas do zrozumienia problemu. Bakterie, cholesterol, niebieskie światło, kawa, sztuczna trawa, stres, przeszczepy, pH, przesadna higiena…Co je łączy jako czynniki ryzyka???

Przez całe dziesięciolecia sytuacja była dość klarowna. Mówiliśmy o czynnikach kancerogennych (rakotwórczych) wyłącznie wedle jednego kryterium – ich potencjalnego mutagennego działania. Ale to była, niestety nie pierwsza w medycynie, ślepa uliczka.

A niby wszystko było takie proste…

Przypomnijmy sobie. Pod nazwą nowotwór kryje się około 250 różnych chorób. Uczeni twierdzą, że musi zostać zaburzonych 6 systemów regulacyjnych, by komórka normalna zamieniła się w rakową (w nawiasach moje pytania i wątpliwości):

• wzrost przy braku sygnałów inicjujących (a może jeszcze nie znamy takowych? a jeśli są, być może mają sens?);
• wzrost mimo zakazu, czyli nowotwór ignoruje sygnały wysyłane przez sąsiadujące tkanki (a może to zła interpretacja?);
• wyłączenie mechanizmów samozniszczenia poprzez blokadę apoptozy (choć dane są sprzeczne!);
• umiejętność stymulacji angiogenezy (a może to efekt obrony i procesu zapalnego?);
• nieśmiertelność wskutek zmiany aktywności telomeraz (teoria zegara telomerowego jest w zasadzie nieaktualna);
• zdolność tworzenia przerzutów zakłócających funkcjonowanie całego organizmu (może są indukowane przez terapię?).

Dawniej sądzono (teoria standardowa; Nobel 1989 – Bishop & Varmus), że rak jest wynikiem licznych mutacji w dwóch obszarach DNA. Pierwszy z nich zawiera tzw. geny supresorowe (15) kodujące białka hamujące procesy wzrostu i różnicowania się komórek (wśród nich m.in. BRCA, RB, p53 i APC), drugi – onkogeny (100) odpowiedzialne za niekontrolowaną proliferację komórek (powstają wskutek mutacji protoonkogenów, które uczestniczą w regulacji cyklu komórkowego).

Ale to było w latach bezgranicznej wiary w determinizm genetyczny (pokłosie badań Mendla i Morgana). Wtedy jeszcze nie wiedziano z jak skomplikowaną materią (DNA, genom, epigenom, transkryptom, proteom) będzie trzeba się zmierzyć.

…ale tylko niby, mamy bowiem nieopisany chaos i w genach,…

Niestety, nie znaleziono jednak konkretnego zestawu mutacji występujących we wszystkich odmianach nowotworów. Okazało się, że nie wszystkie komórki w nowotworze mają takie same uszkodzenia. Większość tkanek nowotworowych nie jest (!) zbiorowiskiem identycznych klonów. Wręcz przeciwnie – są one zdumiewająco różnorodne! Mutacje genowe to tylko jedno ze zjawisk towarzyszących nowotworowi. Oprócz nich w komórkach rakowych może dochodzić do aneuploidii (zmiany liczby chromosomów), mutacji chromosomowych strukturalnych, zmian w stężeniu białek regulujących transkrypcję i translację czy też zmian epigenetycznych (metylacja DNA) odwracalnie zmieniających aktywność genów. Okazało się, że prosty, uniwersalny mutacyjny mechanizm nowotworzenia nie istnieje! 

…,i w teoriach nowotworzenia!

Pojawiło się więc kilka koncepcji mechanizmów rakowacenia:

• zmodyfikowana teoria standardowa – zakłada, że na wczesnym etapie nowotworzenia dochodzi do pojawienia się 10-100 tysięcy mutacji, wśród których znajdują się także mutacje obejmujące onkogeny i geny supresorowe;
• teoria wczesnej destabilizacji – najpierw pojawiają się zaburzenia genów odpowiadających za podział komórki. Prowadzi to do zaburzeń ilościowych białek supresorowych i onkoprotein, co blokuje mechanizmy samozniszczenia.
• hipoteza pananeuploidii – w wyniku błędu najpierw mamy do czynienia z aneuploidią, która zmienia proporcje tysięcy genów, prowadząc do masowej śmierci komórek. Te, które przeżywają, przekształcają się w nowotwór. Wystąpienie i rozwój nowotworu w większym stopniu zależą od składu chromosomowego niż od wystąpienia w nim mutacji.

czy ktoś w ogóle wie, o co chodzi?

Nie jest wykluczone, że te mechanizmy nakładają się na siebie. Nie wiemy np. czy aneuploidia jest zjawiskiem pierwotnym, prowadzącym do zaburzenia homeostazy komórki, czy skutkiem tego zaburzenia (!!!). Faktem jest, że żadna teoria nie pozwala wytłumaczyć przyczyn powstawania ponad 200 opisanych nowotworów. Być może jedne z nich powstają tak, inne – inaczej. Rodzi to problemy. I diagnostyczne, i terapeutyczne!

Na dodatek, coraz więcej odkryć wskazuje na malejącą rolę genów w etiopatogenezie nowotworów…

a niektórzy dowodzą, że…RAK NIE JEST CHOROBĄ, LECZ OSTATNIĄ DESKĄ RATUNKU DLA ORGANIZMU, co redefiniuje wszystkie dotychczasowe teorie i hipotezy!!!

p.s. słonie też nic do sprawy nie wniosły!

Zachorowalność na raka jest u słoni bardzo niska. Naukowcy uważają, że występuje u nich jakiś rodzaj mechanizmu obronnego przed rakiem, który nazwali „genem zombie”. Co pomaga słoniom w ochronie przed nowotworami? Zapewne jest to duplikacja genu p53, którego rolą jest tłumienie komórek nowotworowych. Niedawno odkryto u tych zwierząt inny gen (LIF), który występuje aż w 11 wariantach, z których aktywny jest tylko LIF6 i to w kombinacji ze zduplikowanym genem p53. Takie połączenie sprawia, że każda komórka nowotworowa jest bardziej „skłonna” do apoptozy. Pozostałe allele LIF uważa się za nieaktywne, ponieważ brakuje w nich fragmentów DNA.

Czy coś się wyjaśniło? Nie, słonie to był nienajlepszy trop! Geny chyba też. Już wiemy, że żaden schemat onkogenezy nie istnieje.

I co z tym fantem zrobić. Trzeba po prostu drążyć dalej…