Rak – nadal szukamy pogromcy, czyli prawdziwa never ending story…

Zastanawiałem się nad tytułem. Wybrałem taki, jak widać. Myślę, że to był dobry wybór. I spróbuję Was o tym przekonać. Jeszcze nie w tej notce, ale na sam koniec. W poprzednim wpisie próbowałem pokazać na kilku przykładach, jaka idea przyświeca terapii raka. Przypomnę jednym słowem: ZABIĆ!!! Myślę, że jest to ślepa uliczka. Ale póki co szukamy zawodowego zabójcy. Popatrzmy…

w akcji wirusy…

Zmodyfikowane (zostały pozbawione zdolności infekcji zdrowych komórek) przez angielskich naukowców wirusy zostały wstrzyknięte do krwi, skąd przedostały się do mózgu i zaatakowały komórki rakowe. Dodatkowo wzmocniły odpowiedź immunologiczną, gdyż generalnie zakażone komórki stają się lepiej widoczne dla układu odpornościowego. Badanie zostało przeprowadzone na niewielkiej grupie 9 ochotników, ale wykazało ogromny potencjał w leczeniu raka.

Terapia wirusowa to nowa strategia leczenia raka, polegająca na selektywnym zakażaniu i uśmiercaniu przez wirusy komórek nowotworowych. Sama idea pojawiła się pod koniec XX w., kiedy – niezależnie od siebie – McCormick i Henderson ogłosili, że potrafią zastosować adenowirusy (normalnie wywołujące przeziębienia) do niszczenia ludzkich komórek rakowych wszczepionych myszom. Wirusy te funkcjonują w komórce jedynie przez krótki czas, a potem ulegają zniszczeniu. Niszczą one bezpośrednio komórki nowotworowe (liza) lub włączają w ich DNA geny zwiększające podatność na chemioterapię. Ale…

Niemal każdy z nas zetknął się z adenowirusami i posiada skierowane przeciw nim przeciwciała. W terapii trzeba więc jednocześnie stosować immunosupresję i  tak modyfikować wirusy, by nie wywoływały reakcji układu odpornościowego. I, moim zdaniem, tu jest pies pogrzebany!

Jak to działa?

Mamy dwie strategie:

1. ukierunkowanie transdukcyjne, które polega na próbach takiego przekształcenia wirusów, by „chętniej” zakażały komórki rakowe niż zdrowe (normalnie jest na odwrót). Tworzy się cząsteczki, które wiążą się wybiórczo z wypustkami wirusa i białkami transbłonowymi obecnymi wyłącznie na powierzchni komórek rakowych. Nowotwory produkują ten typ białek w bardzo dużej ilości, w momencie kiedy następuje ich zezłośliwienie.
2. ukierunkowanie transkrypcyjne, w którym modyfikacja wirusów sprawia, że transkrypcja ich genów staje się możliwa wyłącznie wewnątrz komórek rakowych. Polega ona na wbudowaniu w pobliżu kluczowych genów adenowirusa promotorów (sekwencje DNA) specyficznych dla danego typu nowotworu. Promotor działa jak precyzyjny włącznik, pozwalając danemu genowi funkcjonować tylko wewnątrz komórki rakowej.

Jeszcze inna strategia wirusoterapii wykorzystuje zdolność komórek rakowych do niekontrolowanych podziałów. Zdrowe komórki wytwarzają białka, np. p53 – produkty genów supresorowych, które im służą do hamowania  podziałów. Niektóre wirusy ingerują w ten system, wytwarzając białka łączące się z p53, co pozwala im się namnażać. Ale tę zdolność można u nich zablokować. Tak zmodyfikowane adenowirusy będą mogły powielać się jedynie w tych komórkach, w których nie działają p53 i Rb – a więc w nowotworowych. Naukowcy tworzą też wirusy z genami zwiększającymi podatność zakażonych komórek na chemioterapię.  Geny te (aktywne jedynie w dzielących się komórkach) kodują enzymy przekształcające obojętne prekursory w związki przeciwrakowe.

Ale terapia to nie wszystko. Trzeba jeszcze dokładnie monitorować jej skutki w organizmie, np. szybkość namnażania użytych w niej wirusów. O randze problemu świadczy przypadek Jessego Gelsingera (cierpiał na tzw. deficyt karbamylazy ornitynowej – łagodną postać dziedziczną choroby wątroby). Zmarł on (1999 r.) po zastrzyku adenowirusów do wątroby (miały przenieść prawidłową postać genu). Śmierć nastąpiła wskutek zaburzeń oddechowych i niewydolności wielonarządowej (przyczyną była ostra reakcja immunologiczna na dużą dawkę adenowirusów; nadprodukcja IL-6 i TNFα). Zszokowało to uczonych, tym bardziej, że dotychczas leczono adenowirusami dziesiątki osób i nie obserwowano u nich poważniejszych komplikacji. Miało to również wielorakie implikacje, ale o tym może wspomnę przy innej okazji…

a to już prawdziwy morderca do wynajęcia

Wirus Zika atakuje nerwowe komórki macierzyste (NSC). Dorośli mają tych komórek niewiele, więc u nich zakażenie kończy się na gorączce, bólu głowy i wysypce. Wirus jest natomiast niebezpieczny w życiu płodowym (grozi małogłowiem), kiedy mózg dopiero kształtuje się.

Naukowcy z USA postanowili wykorzystać wirusa do pokonania glejaka, złośliwego guza mózgu, którego terapia jest wyjątkowo trudna. Jego komórki macierzyste (GSC) są niepodatne na chemio- i radioterapię. Wiedząc, że wirus atakuje NSC, specjaliści uznali, że może on również stanowić zagrożenie dla GSC. Wystawili na działanie wirusa guzy wycięte chorym na glejaka. Infekcja okazała się zabójcza dla komórek macierzystych guza, choć niegroźna dla w pełni wykształconych komórek nowotworowych.

Podczas eksperymentów na myszach naukowcy wykazali, że wstrzyknięcie wirusa do mózgu chorych na glejaka zwierząt, spowalniało wzrost guza i znacznie wydłużało ich życie. Następnie przetestowali osłabioną odmianę wirusa – bardziej wrażliwą na działanie układu odpornościowego. Patogen nadal był w stanie niszczyć komórki macierzyste glejaka.

Zamierzamy wprowadzić kilka dodatkowych mutacji, żeby jeszcze bardziej uwrażliwić wirus na reakcje odpornościowe organizmu i zapobiec jego rozprzestrzenianiu się. Gdy wprowadzimy te zmiany, wirus nie będzie w stanie pokonać bariery odpornościowej i wywoływać choroby – mówią specjaliści.

…i bakterie

Wspomniany glejak jest wyjątkowo agresywnym typem guza mózgu. Tradycyjne terapie zawodzą, gdyż bariera krew-mózg utrudnia wnikanie leków. Ale takie mikroorganizmy jak np. Salmonella typhimurium  są w stanie tę barierę przekroczyć. Uczeni zablokowali w bakteriach syntezę puryn, które powstają w nadmiarze w komórkach rakowych. Dzięki temu drobnoustroje w naturalny sposób łączyły się z komórkami nowotworowymi, korzystając z ich puryn. Jednocześnie bakterie „zmuszono” do sekrecji, wspomnianego wcześniej, białka p53 i azuryny indukującej samozniszczenie komórek w warunkach hipoksji. Ponieważ stężenie tlenu w tkance nowotworowej jest niskie, komórki rakowe trafiały na szlak apoptozy i ginęły.

Komórki rakowe wykazują nadekspresję pewnych receptorów, co pozwala je „bombardować” konkretnymi przeciwciałami (tak działa herceptyna – przeciwciało monoklonalne stosowane w terapii raka piersi). Problemem jest jednak transport przeciwciał przez błonę komórkową.

Pomocny okazał się wąglik, który produkuje toksynę będącą mieszaniną trzech białek – antygenu PA, czynnika EF i czynnika LF. PA umożliwia wniknięcie toksyny wąglika do wnętrza komórek, EF (białko zależne od wapnia) zwiększa poziom cAMP, zaburzając szlaki przekazywania sygnału, zaś LF to zależny od cynku enzym prowadzący do apoptozy. Fragmenty LF i EF zastąpiono innymi. Otrzymano produkt, który działa jak przeciwciało, ale jest mniejszy i łatwiej dostaje się do komórki. Testy potwierdziły skuteczność uzyskanej cząsteczki.

JESZCZE RAZ ZIELONA HERBATA ALE TYM RAZEM TO…ZWYKŁY PRZYPADEK!

Brytyjsko-indyjski zespół dokonał sensacyjnego odkrycia, szukając nowych metod produkcji tzw. kropek kwantowych – sztucznych atomów (niewielka – 1/4000 grubości ludzkiego włosa – przestrzeń z uwięzioną cząstką wewnątrz).

Kropki kwantowe są wykorzystywane (dzięki unikalnym właściwościom fluorescencyjnym) w telewizorach i diagnostyce nowotworów. Można je uzyskać chemicznie, ale jest to złożony i drogi proces z toksycznymi efektami ubocznymi. Naukowcy postanowili więc wykorzystać ekstrakt z liści herbaty.

Uzyskanymi kropkami kwantowymi potraktowano komórki raka płuc pod kątem ich obrazowania. Efekt (zupełnie inny niż zamierzenia) był szokujący. Kropki niszczyły do 80% komórek. Badania potwierdziły, że ekstrakt z liści herbaty jest przydatny w tworzeniu kropek kwantowych. Prawdziwym zaskoczeniem był jednak fakt, że kropki te wykazały aktywność przeciwrakową.

Wszystko to brzmi optymistycznie, ale nadal konkretów nie widać…

Dziś tyle, w następnych odcinkach to, co stworzyliśmy sami…i „niszczymy tym bez pardonu” wroga! Czy skutecznie?